Supernatural suit les aventures de deux frères, Sam et Dean Winchester
(respectivement joués par Jared Padalecki et Jensen Ackles), chasseurs
de créatures surnaturelles.
Sam et Dean sillonnent les
États-Unis à bord d'une Chevrolet Impala noire de 1967 et enquêtent sur
des phénomènes paranormaux (souvent issus du folklore, des
superstitions, mythes et autres légendes urbaines américaines mais
aussi des monstres surnaturels tels que les fantômes, loup garous,
démons, vampires...). De manière générale, chaque épisode se déroule
dans un lieu différent du pays et correspond à une enquête sur un
phénomène paranormal. L'intrigue de la série a évolué au cours des
différentes saisons.